電離放射線や環境中に存在する化学物質、さらには生体内での通常の代謝活動によっても活性酸素が生じている。これらは様々な作用を生体にもたらすが、中でもDNAの酸化は突然変異や発がんさらには生体の老化に深く関わっていることが示唆されてきた。種々のDNAの酸化的損傷の中で、グアニン塩基(8-オキソグアニン:8-oxoG)の酸化はその強力な突然変異原性により注目されている。
 生体はこれら酸化的DNA損傷に対する防御機構を有しており、ヒトを含む哺乳動物においては、ヌクレオチドプール中の酸化損傷(8-oxodGTPに加え、2-OHdATPにも変異原性がある可能性が高い)に対しては、我々が見出したMTH1蛋白質が酸化型プリンヌクレオチドを加水分解することで排除し、それによって突然変異の生起を抑制している。一方、ADNAの酸化損傷については、8オキソグアニングアニン塩基と対合したアデニン塩基を切り出す塩基除去修復酵素(MYH:アデニンDNAグリコシラーゼ)とシトシン塩基と対合した8-オキソグアニングアニン塩基を切り出す酵素(OGG1:8-オキソグアニングアニンDNAグリコシラーゼ)が対処している。

 活性酸素に伴うDNA上の損傷と自然突然変異および発がんの関連を明らかにし、その過程を分子レベルで解明することを目的に、標的遺伝子組換えにより樹立したMTH1 遺伝子欠損マウス等を用いて解析した。その結果、酸化的DNA損傷の防止・修復系の欠損マウス個体で、自然発がんの上昇を認め、世界に先駆けて酸化的DNA損傷が自然発がんの誘因となることを実験的に明らかにした
[主な発表論文]
(1)




Tsuzuki T, Egashira A, Igarashi H, Iwakuma T, Nakatsuru Y, Tominaga Y, Kawate H, Nakao K, Nakamura K, Ide F, Kura S, Nakabeppu Y, Katsuki M, Ishikawa T, Sekiguchi M. Spontaneous tumorigenesis in mice defective in the MTH1 gene encoding 8-oxo-dGTPase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 11456-11461, 2001.

(2)



Egashira A, Yamauchi K, Yoshiyama K, Kawate H, Katsuki M, Sekiguchi M, Sugimachi K, Maki H, Tsuzuki T. Mutational specificity of mice defective in the MTH1 and/or the MSH2 genes. DNA Repair, 1, 881-893, 2002.

(3)



Sakumi K, Tominaga Y, Furuichi M, Xu P, Tsuzuki T, Sekiguchi M & Nakabeppu Y. Ogg1 knockout-associated lung tumorigenesis and its suppression by Mth1 gene disruption. Cancer Res., 902-905, 2003.




研究課題:遺伝子操作マウス樹立の支援システムの構築
研究組織:医学研究院・医学部附属病院・薬学研究院・歯学研究院・遺伝情報実験施設・生体防御医学研究所
審査部門:生命科学  採択年度:H12-H13  種目:B  代表者:續 輝久(医学研究院 教授)